Эпирубицин гидрохлорид для инъекций

Показания к применению

Лечение злокачественных лимфом, рака молочной железы, рака легких, саркомы мягких тканей, рака пищевода, рака желудка, рака печени, рака поджелудочной железы, меланомы, рака толстой кишки, рака яичников, множественной миеломы, лейкемии. Внутрипузырное введение способствует лечению поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы in situ и предотвращению рецидива после трансуретральной резекции.

Клиническая фармакология

Эпирубицин является цитотоксическим препаратом антрациклина. Хотя известно, что антрациклины влияют на многие биохимические и биологические функции эукариотических клеток, точный механизм цитотоксичности и / или антицеллюлярной пролиферации эпирубицина до конца не выяснен. Плоское кольцо эпирубицина встроено между парами оснований для связывания с ДНК с образованием комплекса, который, в свою очередь, ингибирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков. Этот процесс вставки также запускает топоизомеразу II для расщепления ДНК, вызывая цитоцидный эффект. Эпирубицин также ингибирует активность ферментов, расщепляющих ДНК, предотвращает индуцированное ферментами двухцепочечное плавление ДНК и препятствует репликации и транскрипции. Эпирубицин также может участвовать в реакции окисления / восстановления путем образования цитотоксических свободных радикалов. Анти-клеточная пролиферация и цитотоксические эффекты эпирубицина проистекают из этих или других возможных механизмов действия. Эпирубицин оказывает in vitro цитотоксическое действие на различные установленные первичные культуры мышиных, клеточных линий человека и опухолей человека. В то же время он также оказывает противоопухолевое действие in vivo на ксенотрансплантаты рака человека (включая рак молочной железы) в опухолях мыши и бестимусных мышах.

Использование и дозировка

Дозировка в зависимости от заболевания, пожалуйста, следуйте советам врача. (подробности см. в инструкциях)

Лекарственные формы

Порошковая игла

спецификация

10мг

Инструкция по эксплуатации

Дата утверждения: 16 августа 2012 г.

Дата редакции: 1 декабря 2015 г.

Эпирубицин гидрохлорид инструкции для инъекций

Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкции и используйте их под руководством врача.

Предупреждение: некроз тканей, вторичный острый лейкоз и миелосупрессия

1. Если во время введения происходит экстравазация, это может вызвать тяжелый локальный некроз тканей. Не следует вводить мышцами или подкожным путем.

2. Кардиотоксичность может возникнуть во время лечения эпирубицином или через несколько месяцев или даже лет после лечения, включая фатальную застойную сердечную недостаточность (ЗСН), с клинически значимой вероятностью ЗСН приблизительно 0,9 при кумулятивной дозе 550 мг / м2. %, 1,6% при кумулятивной дозе 700 мг / м2 и 3,3% при кумулятивной дозе 900 мг / м2. В клинических испытаниях адъювантной терапии рака молочной железы максимальная кумулятивная доза составила 720 мг / м2. Риск ХСН быстро возрастает, когда кумулятивная доза превышает 900 мг / м2, поэтому следует соблюдать особую осторожность, если она превышает эту дозу. Активное или неактивное заболевание сердца, предыдущая или текущая лучевая терапия средостения / перикарда, предшествующая антрациклиновая или стероидная терапия или повышенный риск кардиотоксичности у пациентов с другими кардиотоксическими препаратами , Кардиотоксичность эпирубицина также может наблюдаться при более низких кумулятивных дозах или без факторов риска сердечного риска.

3. У пациентов с раком молочной железы, получавших антрациклины, включая эпирубицин, сообщалось о вторичном остром миелолейкозе (ОМЛ). Когда такие препараты объединяются с противоопухолевыми препаратами, которые разрушают ДНК, особенно у пациентов, которые получали высокоинтенсивные цитотоксические препараты или более высокие дозы антрациклинов, возникает рефрактерная вторичная лейкемия. Это может быть более распространенным. Вероятность связанного с лечением ОМЛ или миелодиспластического синдрома (МДС) у 7110 пациентов с раком молочной железы, получающих адъювантную терапию эпирубицином, составила 0,27% через 3 года, 0,46% через 5 лет и 0,55% через 8 лет.

4. Возможно, произошло серьезное подавление костного мозга.

【Название лекарства】 

Общее название: эпирубицин гидрохлорид для инъекций

Английское название: Epirubicin Hydrochloride for Injection

Китайский пиньинь: Zhusheyong Yansuan Biaoroubixing

【элемент】 

Основным компонентом этого продукта является гидрохлорид эпирубицина.

Химическое название: (8S, 10S) -10 - [(3-амино-2,3,6-тридеокси-α-L-арабинопиранозил) окси] -6,8,11-тригидрокси-8- (гидроксиацетил) -1-метокси-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион гидрохлорид

Химическая структура:

Молекулярная формула: C27H29NO11 · HCl

Молекулярный вес: 579,98

Вспомогательные вещества: лактоза, метилпарабен.

【Черты характера】 Этот продукт представляет собой красную или оранжево-красную сыпучую массу или порошок, который является гигроскопичным.

【Показания к применению】

Лечение злокачественных лимфом, рака молочной железы, рака легких, саркомы мягких тканей, рака пищевода, рака желудка, рака печени, рака поджелудочной железы, меланомы, рака толстой кишки, рака яичников, множественной миеломы, лейкемии.

Внутрипузырное введение способствует лечению поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы in situ и предотвращению рецидива после трансуретральной резекции.

【спецификация】10mg

【Использование и дозировка】

Обычная доза: когда эпирубицин вводится один, доза для взрослого составляет 60-120 мг / м2 на площадь поверхности тела. Когда эпирубицин используется для адъювантной химиотерапии у пациентов с раком молочной железы с субгингивальным лимфоидом, рекомендуемая начальная доза Для внутривенных инъекций 100-120 мг / м2 общую начальную дозу для каждого курса лечения можно вводить отдельно или в виде разделенных доз в течение 2-3 последовательных дней. По данным пациента изображения крови можно использовать повторно с интервалом в 21 день.

Оптимизированная доза: высокие дозы можно использовать для лечения рака легких и молочной железы. При самостоятельном применении рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет до 135 мг / м2 на площадь поверхности тела, один раз в первый день каждого курса лечения или в первый, второй и третий дни каждого курса лечения, 3- Раз в 4 недели. В сочетании с химиотерапией рекомендуемая начальная доза составляет до 120 мг / м2 в зависимости от площади поверхности тела, вводимой в первый день каждого курса лечения, один раз каждые 3-4 недели. Вводится внутривенно. По данным пациента изображения крови можно использовать повторно с интервалом в 21 день.

Внутрипузырное введение: Эпирубицин перфузируют с помощью катетера и должны оставаться в мочевом пузыре в течение часа или около того. Во время перфузии пациент должен часто менять положение, чтобы обеспечить максимальный контакт с препаратом в слизистой оболочке мочевого пузыря. Во избежание неправильного разбавления препарата мочой пациентам следует рекомендовать не пить никакой жидкости за 12 часов до перфузии. Врач должен дать указание пациенту слить мочу в конце лечения.

При поверхностном раке мочевого пузыря эпирубицин 50 мг растворяют в 25-50 мл физиологического раствора один раз в неделю в течение 8 раз. Для случаев с локальной токсичностью (химический цистит), каждая доза может быть уменьшена до 30 мг. Пациент также получал 50 мг той же дозы препарата один раз в неделю 4 раза, затем 11 раз в месяц. Врач может отрегулировать количество доз в соответствии с состоянием пациента.

【Неблагоприятная реакция】

1. Аналогичен доксорубицину, но в меньшей степени, особенно кардиотоксичности и миелосупрессивной токсичности;

2, другие неблагоприятные реакции: выпадение волос, в 60-90% случаев может происходить, как правило, обратимо, у мужчин наблюдается задержка роста бороды, мукозит, первые 5-10 дней приема лекарств, обычно возникает на слизистой оболочке языка и подъязычной слизистой; Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота, диарея, иногда лихорадка, озноб, крапивница, гиперпигментация, боль в суставах.

【Противопоказания】

1. Противопоказан пациентам с выраженной миелосупрессией вследствие химиотерапии или лучевой терапии;

2. Пациенты, которые использовали большие дозы антрациклинов (таких как доксорубицин или даунорубицин), запрещены;

3. Инвалиды с недавним или предыдущим анамнезом поражения сердца;

4. Отключена внутрипузырная инстилляция у пациентов с гематурией.

【Меры предосторожности】

1. О кардиотоксичности

(1) может привести к повреждению миокарда, сердечной недостаточности. Тесты на животных и краткосрочные испытания на людях показали, что эпирубицин менее кардиотоксичен, чем его изомер, доксорубицин. Сравнительные исследования показали, что соотношение эпирубицина и доксорубицина к одинаковой степени сердечной дисфункции составляет 2: 1. Во время лечения эпирубицином следует по-прежнему внимательно следить за работой сердца, чтобы снизить риск сердечной недостаточности (эта сердечная недостаточность может возникнуть даже через несколько недель после прекращения лечения и может оказаться неэффективной для соответствующего лекарства);

(2) Потенциальный риск кардиотоксичности эпирубицина может увеличиться у пациентов с текущей или предшествующей лучевой терапией средостения и перикарда;

(3) Следует соблюдать осторожность при сочетании с любым потенциально кардиотоксическим препаратом при определении максимальной кумулятивной дозы эпирубицина;

(4) Электрокардиограмму следует выполнять до и после каждого курса лечения. Антрациклины, особенно доксорубицин-индуцированная кардиомиопатия, демонстрируют постоянное низкое напряжение на электрокардиограмме комплекса QRS, удлиненный интервал сокращения за пределы нормального диапазона (PEP / LVET) и сниженную фракцию выброса. Для пациентов, получающих эпирубицин, мониторинг ЭКГ очень важен, и функцию сердца можно оценить с помощью неинвазивных методов, таких как электрокардиография и эхокардиография. Фракция выброса может быть измерена с помощью радионуклидной ангиографии при необходимости.

(5) Когда общая кумулятивная доза эпирубицина превышает 900 мг / м2, частота прогрессирующей застойной сердечной недостаточности (ХСН) значительно увеличивается, и использование этой кумулятивной дозы должно быть очень осторожным. Когда общая кумулятивная доза эпирубицина превышает 900 мг / м2, существует риск возникновения первичной кардиомиопатии, и использование этой кумулятивной дозы должно быть очень осторожным. Факторы риска развития кардиотоксичности включают активное или неактивное сердечно-сосудистое заболевание, текущую или предыдущую лучевую терапию в средостении / периферической области, предыдущее использование других антрациклинов или антрахиноновых препаратов и одновременное использование других ингибирующих миокард. Систолический препарат или кардиотоксический препарат (такой как трастузумаб). Если не контролировать состояние сердца пациента, антрациклины, включая эпирубицин, нельзя использовать одновременно с другими кардиотоксическими препаратами. Пациенты, получающие антрациклины после прекращения использования других кардиотоксических препаратов (особенно лекарств с длительным периодом полувыведения, таких как трастузумаб), также могут повышать риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет 28,5 дней и может длиться до 24 недель в кровообращении. Поэтому, если возможно, врачи должны избегать лечения на основе антрациклина в течение 24 недель после прекращения приема трастузумаба. Если антрациклиновый антибиотик необходим перед событием. Необходимо соблюдать осторожность, чтобы обнаружить функцию сердца.

2, о влиянии печени и функции почек

(1) Так как эпирубицин выделяется системой печени, дисфункция печени должна быть уменьшена, чтобы избежать накопления отравлений. Пациентам с умеренным нарушением функции печени (билирубин 1,4-3 мг / 100 мл или задержка BSP 9-15%) дозу следует уменьшить на 50%. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (билирубин более 3 мг / 100 мл или задержка BSP более 15%) доза должна быть снижена на 75%;

(2) Пациентам с умеренной почечной недостаточностью не нужно уменьшать дозу, потому что через почки выделяется только небольшое количество препарата. Эпирубицин, как и другие цитотоксические препараты, вызывает гиперурикемию из-за быстрого распада опухолевых клеток. Уровень мочевой кислоты в крови должен быть проверен, и это явление должно контролироваться лекарственными средствами, кроме того, красное окрашивание мочи может произойти в течение 1-2 дней после введения;

3, на подавление костного мозга

Это может вызвать лейкоциты и тромбоцитопению, и гематологический мониторинг должен проводиться регулярно.

4, о инструкции для администрации

(1) внутривенное введение, разбавленное физиологическим раствором или водой для инъекций, так что конечная концентрация не превышает 2 мг / мл;

(2) Рекомендуется ввести нормальный физиологический раствор, чтобы проверить проходимость инфузионной трубки, и инъекционная игла действительно следует за веной, а затем вводится через свободную инфузионную трубку. Для того, чтобы уменьшить риск проливания лекарств и обеспечить промывание вены физиологическим раствором после приема;

(3) Переполнение вен во время инъекции эпирубицина может вызвать серьезное повреждение или даже некроз ткани. Небольшие вены или повторные инъекции одного и того же кровеносного сосуда могут вызвать венозный склероз. Рекомендуется иметь хорошую инфузию центральной вены;

(4) Нет внутримышечных и интратекальных инъекций.

5, вторичный лейкоз

Сообщалось, что у пациентов с антрациклинами (включая эпирубицин) развивается вторичная лейкемия с симптомами до лейкемии или без них. Вторичный лейкоз чаще встречается в следующих ситуациях: в сочетании с противораковым препаратом, механизм действия которого заключается в разрушении структуры ДНК, или когда пациент ранее использовал цитотоксические препараты, или когда доза антрациклинового лечения увеличивается. Инкубационный период для таких лейкозов обычно составляет 1-3 года.

6. Влияние на репродуктивную систему

Эпирубицин может разрушать хромосомы сперматозоидов, и пациентам мужского пола, проходящим лечение эпирубицином, следует применять эффективные методы контрацепции. Эпирубицин может вызывать у женщин в пременопаузе аменорею или пременопаузу.

7, иммуносупрессивный эффект / увеличение восприимчивости к инфекции

Вдыхание живых или живых аттенуированных вакцин для пациентов, получающих химиотерапевтические препараты, включая эпирубицин, что приводит к ослаблению иммунитета, может привести к серьезным или даже смертельным инфекциям. Пациентам, получающим эпирубицин, следует избегать живых вакцин. Мертвые или инактивированные вакцины могут быть привиты, но иммунный ответ на эти вакцины может быть уменьшен.

【Беременные и кормящие женщины】

Нет точных данных о том, оказывает ли эпирубицин отрицательное влияние на фертильность человека и оказывает ли он тератогенное или иное вредное воздействие на плод. Однако имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что эпирубицин подобен большинству противоопухолевых препаратов и иммунодепрессантов и проявляет мутагенность и канцерогенность у животных при определенных условиях испытаний. Может снизить выживаемость плода. Поэтому этот продукт не рекомендуется во время беременности, а кормящие женщины запрещены.

【Детские лекарства】 Особых требований к лекарствам для детей нет.

【Гериатрические лекарства】 Пожилые пациенты с сердечной дисфункцией следует использовать с осторожностью или уменьшить.

【Лекарственное взаимодействие】

1, эпирубицин можно комбинировать с другими противоопухолевыми препаратами, но количество эпирубицина следует уменьшить. Не используйте в одном и том же шприце при использовании в комбинации.

2, эпирубицин не может быть смешан с инъекцией гепарина, потому что химическая природа двух несовместима, осадки будут происходить при определенной концентрации.

3. Эпирубицин в основном метаболизируется в печени. Любое лекарственное средство, вызывающее изменения функции печени во время лечения, влияет на метаболизм, фармакокинетику, эффективность и / или токсичность эпирубицина.

4. Применение паклитаксела перед введением эпирубицина вызывает повышение уровня пролекарства и метаболита эпирубицина в крови, при котором метаболит не является ни активным, ни токсичным. Когда паклитаксел или доцетаксел вводили в сочетании с эпирубицином, это не оказывало влияния на фармакокинетику эпирубицина.

【передозировка】

Общий лимит этого продукта составляет 550-800 мг / м2. Площадь поверхности тела 9411 пациентов, получавших эпирубицин, большинство из них - пациенты с запущенными солидными опухолями. Когда совокупная доза достигает 550 мг / м2, возникает клинически очевидная застойная сердечная недостаточность. Пациент составлял приблизительно 0,9%, приблизительно 1,6%, когда кумулятивная доза достигала 700 мг / м2, и приблизительно 3,3%, когда кумулятивная доза достигала 900 мг / м2. Использование эпирубицина в адъювантном лечении рака молочной железы имеет максимальную совокупную дозу 720 мг / м2 в клинических испытаниях.

Не существует известных противоядий к эпирубицину. Пациент мужского пола 36 лет с неходжкинской лимфомой получал эпирубицин 95 мг / м2 один раз в день в течение 5 дней подряд. Через 5 дней у него развился рост костного мозга, мукозит 4 степени и желудочно-кишечный тракт. кровотечение. Острая кардиотоксичность не наблюдалась. Он получил полное выздоровление после лечения антибиотиками, колониестимулирующими факторами и противогрибковыми препаратами. 63-летняя пациентка с метастазами в печень от рака молочной железы получила однократную дозу эпирубицина 320 мг / м2. Она была госпитализирована с гипертермией и полиорганной недостаточностью с лактоацидозом и лактатдегидрогеназой. Он умер через 24 часа после приема эпирубицина. В других случаях превышение рекомендуемой дозы составляет от 150 до 250 мг / м2. Побочные эффекты, наблюдаемые в этих случаях, были аналогичны известной токсичности эпирубицина. Большинство пациентов выздоравливают после оказания соответствующей поддерживающей терапии.

В случае передозировки следует оказывать поддерживающее лечение (включая антибактериальную терапию, переливание или переливание тромбоцитов, колониестимулирующий фактор и тщательный мониторинг) до восстановления токсичности. Задержка хронической сердечной недостаточности может возникнуть через несколько месяцев после введения антрациклина, и симптомы хронической сердечной недостаточности следует постоянно наблюдать и оказывать надлежащую поддерживающую помощь.

【Фармакология и токсикология】

Фармакологическое действие

Эпирубицин является цитотоксическим препаратом антрациклина. Хотя известно, что антрациклины влияют на многие биохимические и биологические функции в эукариотических клетках, точный механизм цитотоксичности и / или антицеллюлярной пролиферации эпирубицина до конца не выяснен.

Плоское кольцо эпирубицина встроено между парами оснований для связывания с ДНК с образованием комплекса, который, в свою очередь, ингибирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков. Этот процесс вставки также запускает топоизомеразу II для расщепления ДНК, вызывая цитоцидный эффект. Эпирубицин также ингибирует активность ферментов, расщепляющих ДНК, предотвращает индуцированное ферментами двухцепочечное плавление ДНК и препятствует репликации и транскрипции. Эпирубицин также может участвовать в реакции окисления / восстановления путем образования цитотоксических свободных радикалов. Анти-клеточная пролиферация и цитотоксические эффекты эпирубицина проистекают из этих или других возможных механизмов действия.

Эпирубицин оказывает in vitro цитотоксическое действие на различные установленные первичные культуры мышиных, клеточных линий человека и опухолей человека. В то же время он также обладает противоопухолевым действием in vivo на ксенотрансплантатах рака мыши и мыши с бестимусной мышью, включая рак молочной железы.

Токсикологическое исследование

Генотоксичность

Результаты теста Эймса показали, что эпирубицин может вызывать бактериальную мутацию независимо от метаболической активации, тест HGPRT был проведен на фибробластах легких китайского хомяка V79, и при отсутствии метаболической активации наблюдался мутагенный эффект. В условиях активации мутагенный эффект отсутствовал: в тесте хромосомных аберраций лимфоцитов человека эпирубицин показал мутагенные эффекты независимо от метаболической активации. В экспериментах in vivo с хромосомными аберрациями в костном мозге мышей эпирубицин также показал мутагенные эффекты.

Репродуктивная токсичность

В тесте на фертильность крыс самцам крыс давали эпирубицин ежедневно в течение 9 недель, а затем спаривали с самками крыс (самкам крыс вводили ежедневно от 2 недель до спаривания и продолжали вводить до 7-го дня беременности). Крысы были бесплодными, когда доза крыс обоих полов составляла 0,3 мг / кг / день (примерно в 0,015 раза больше площади поверхности тела, примерно в 0,015 раза выше максимальной рекомендуемой разовой дозы). Группа в дозе 0,1 мг / кг / день не оказала влияния на поведение спаривания или фертильность у крыс, но вызывала атрофию яичка и придатка яичка у самцов крыс и снижала выработку сперматозоидов. Группа 0,1 мг / кг / день также вызывает гибель эмбрионов. В группе 0,03 мг / кг / день (с точки зрения площади поверхности тела, приблизительно в 0,0015 раза превышающей одну рекомендованную дозу для максимально рекомендованного человека) увеличилась частота задержки развития эмбриона. Введение эпирубицина кроликам и собакам также вызывает атрофию мужских половых органов. Однократная внутривенная инъекция эпирубицина 20,5, 12 мг / кг мышам и крысам (примерно в 0,5 раза выше максимальной рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) приводила к атрофии яичек. Однократная доза эпирубицина в 16,7 мг / кг приводила к атрофии матки крысы.

канцерогенность

Обычный долгосрочный тест на животных не проводился для оценки потенциального канцерогенного эффекта эпирубицина, но самкам крыс вводили однократную внутривенную инъекцию эпирубицина 3,6 мг / кг (с точки зрения площади поверхности тела, приблизительно в 0,2 раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека) Через год после введения заболеваемость раком молочной железы (главным образом фиброаденомы) приблизительно удваивается. Крысам вводили внутривенно инъекцию эпирубицина 0,5 мг / кг каждые 3 недели (приблизительно 0,025 от максимальной рекомендуемой дозы для человека в расчете на площадь поверхности тела) в общей сложности на 10 доз. В течение 18-месячного периода наблюдения самцам крыс вводили подкожно. Частота возникновения миомы увеличена. Кроме того, рожденной крысе вводят подкожно эпирубицин 0,75 или 1,0 мг / кг / день в первый день или на 10-й день после рождения (с точки зрения площади поверхности тела человека, приблизительно в 0,015 раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека). В общей сложности было введено 8 доз, и уровень заболеваемости опухолью был выше, чем в контрольной группе в течение периода наблюдения через 24 месяца.

【Фармакокинетика】

Метаболизм и экскреция в организме происходят быстрее, чем у звезд, средний период полувыведения из плазмы составляет около 40 часов, в основном при метаболизме печени, выделяемой с желчью. В течение 48 часов 9-10% дозы выводилось с мочой, а в течение 4 дней 40% дозы вводилось желчью, которая не проходила гематоэнцефалический барьер. Для пациентов с метастазами в печень и нарушением функции печени концентрация препарата в плазме сохраняется в течение более длительного периода времени, поэтому дозу следует соответствующим образом уменьшить. Нормальная почечная функция мало влияет на фармакокинетические свойства этого продукта.

【хранение】Тень, печать и хранить в прохладном месте (не более 20 ° C).

【пакет】 Флакон, пробка из бромбутилкаучука. 1 бутылка / коробка.

【Срок действия】24 месяца

【Исполнительный стандарт】Китайская Фармакопея 2015 Издание 2

【Номер одобрения】Стандартное слово народной медицины H20123260

【Производственное предприятие】

Название компании: Shandong New Times Pharmaceutical Co., Ltd.

Адрес: № 1, Северная внешняя кольцевая дорога, округ Фэйсянь, провинция Шаньдун

Почтовый индекс: 273400

Номер телефона: 0539-8336336 (продажа) 5030608 (отдел менеджмента качества)

Номер факса: 0539-5030900

Веб-сайт: www.LUNAN.com.cn

24-часовая горячая линия обслуживания клиентов: 400-0539-310